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Sperimentazione clinica. Il caso di Rennes tra dubbi e incertezze alla luce della normativa

Sperimentazione Clinica. Il Caso Di Rennes Tra Dubbi E Incertezze Alla Luce Della Normativa

 

Si trattava di uno studio clinico in Fase I, su volontari sani, finalizzato alla messa a punto di un nuovo farmaco contro il dolore neuropatico e per disturbi dell’umore.

Alla luce di questo tragico incidente cerchiamo di far luce sulla procedura di sviluppo di un farmaco e su quali siano gli organismi che tutelano la sicurezza di coloro che vengono arruolati in trial clinici, per poi arrivare a delineare le possibili conseguenze giuridiche e responsabilità che possono configurarsi.

Un farmaco è una sostanza o un’associazione di sostanze capaci di indurre modificazioni funzionali in un organismo vivente, quindi impiegate per prevenire o curare le malattie. Affinché possa essere commercializzato, un farmaco deve possedere tre caratteristiche: qualità, sicurezza ed efficacia, garantite attraverso una procedura suddivisa in più fasi.  Questa procedura segue una serie di tappe, codificate a livello internazionale, alle quali i ricercatori devono attenersi.

L’importanza della ricerca, infatti, non può mai giustificare la violazione dei diritti delle persone che partecipano alla sperimentazione. Per questo motivo l’Unione Europea, nel 1995, ha emanato le linee guida sulle norme di Buona pratica clinica, le c.d. Good Clinical Practice che ne regolano la correttezza; recepite in Italia, con il decreto ministeriale del 15 luglio 1997.  Per assicurare il rispetto delle sopracitate norme, sono stati istituti specifici organismi che valutano e seguono con attenzione ogni singola sperimentazione: i c.d. Comitati Etici. Nessuna sperimentazione clinica potrà essere avviata senza aver acquisito il parere favorevole espresso dal Comitato stesso. Tutte le sperimentazioni, realizzate in uno Stato membro della Comunità Europea, devono raccogliere il parere favorevole di un Comitato Etico, composto da professionisti nell’ambito medico, giuridico e scientifico, designato per decidere della legittimità ed eticità della sperimentazione clinica e della sicurezza delle persone che ne prendono parte.

Per lo svolgimento degli studi si dovranno tenere in considerazione le disposizioni legislative e regolamentari del Paese o dei Paesi in cui la ricerca deve essere eseguita, così come le norme e gli standard internazionali, e garantire il rispetto della Dichiarazioni di Helsinki soprattutto in riferimento ai punti utili a proteggere i soggetti coinvolti nella sperimentazione. Tutto ciò proprio per tutelare la sicurezza delle persone che partecipano ad una sperimentazione; sicurezza che è sempre al centro di ogni studio sperimentale.

La qualità, la sicurezza e l’efficacia di un nuovo farmaco o di un vaccino si dimostrano attraverso le ricerche mediche, che prendono il nome di “sperimentazioni pre-cliniche” e “cliniche”.

Nella fase pre-clinica, vengono eseguiti studi “in vitro”, in laboratori altamente specializzati, al fine di comprendere le caratteristiche delle sostanze, la modalità di assorbimento/eliminazione, la via di somministrazione; per poi passare alla sperimentazione su animali. Tale fase ha come obiettivo quello di osservare qual’è il livello di tossicità dei vari composti chimici simili tra loro pronti a diventare un farmaco.

Dopo aver accertato che la molecola abbia l’efficacia desiderata dal punto di vista farmacologico, e un accettabile grado di sicurezza per il suo utilizzo, si passa alla sperimentazione clinica, ovvero alla sperimentazione sull’uomo. Qui, vengono identificate quattro fasi.

Nella fase I, il farmaco sperimentale viene testato per la prima volta sull’uomo.

Da sottolineare è il fatto che il più delle volte i Comitati etici si trovano a dover valutare protocolli di fase II-III o IV ma se si tratta di una sperimentazione clinica di fase I, come nel caso di Rennes, in Italia, prima di procedere all’avvio della sperimentazione clinica di un medicinale di nuova istituzione, i richiedenti sono tenuti ad acquisire, oltre il parere favorevole del Comitato Etico, anche il parere favorevole dell’Istituto Superiore di Sanità.

In attesa dell’entrata in vigore, a partire dal 28 maggio 2016, del Regolamento (UE) del 16 aprile 2014 n. 536 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano che abroga la direttiva 2001/20/CE – l’autorizzazione è regolata dal D.M. 27 aprile 2015. Detto decreto nasce per l’esigenza di ridefinire alcune funzioni relative alla sperimentazione clinica, già attribuite all’Istituto superiore di sanità (ISS) dal decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 e trasferite ora all’AIFA dall’art. 12, comma 9, del decreto-legge 13 settembre 2012, n. 158, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 novembre 2012, n. 189. Tuttavia, per lo svolgimento delle funzioni relative alle sperimentazioni di fase I, l’AIFA continua ad avvalersi dell’ISS per la valutazione tecnico-scientifica, da parte di una commissione ad hoc, della documentazione presentata a supporto della domanda di autorizzazione (seguendo dunque la ripartizione delle funzioni già stabilita dal D.P.R.439/2001 e successivamente confermate dal D.lgs. n. 211/2003, testo che contiene l’attuazione della Direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico, sorta di “testo unico” in materia, finché non si applicherà direttamente il Regolamento n. 536).

“Il regolamento (EU) 536/2014“, report e materiali del seminario ospitato dall’Istituto Superiore di Sanità

In seguito all’autorizzazione dell’Istituto Superiore di Sanità e del Comitato Etico, dopo che è stata definita la copertura finanziaria della sperimentazione, lo studio viene avviato ed inizia il reclutamento dei volontari sani o dei pazienti, che può coinvolgere più centri di cura, attraverso le firma dei moduli di consenso informato. Gli obiettivi di questa fase consistono principalmente nel valutare la sicurezza, la tollerabilità del medicinale e qual’ è la dose-soglia oltre la quale è meglio non andare. Generalmente, questi studi sono condotti in pochi centri selezionati, su un numero limitato (tra i 20 e i 50) di volontari sani in età non avanzata e per i quali è documentata l’assenza e la non predisposizione a malattie. I volontari vengono poi suddivisi in due gruppi, ciascuno dei quali riceve una diversa dose di farmaco (in genere crescente), per valutare gli eventuali effetti indesiderati della sostanza in relazione alla quantità somministrata.

Ogni sperimentazione viene approvata solo se i rischi sono ritenuti modesti sotto tutti gli aspetti presi in esame. Il protocollo di studio di una sperimentazione clinica viene esaminato attentamente, come pure tutti i documenti che formano il dossier di un determinato studio clinico. È quindi raro che in Italia si verifichi un incidente come quello avvenuto in Francia.

Come afferma anche il Direttore generale dell’Agenzia italiana del Farmaco, Luca Pani, si tratta di  “un caso eccezionale. Una morte clinica e cinque ricoveri sono numeri pesanti. O c’è stata una contaminazione oppure c’è qualcosa che mancava nel dossier in maniera preoccupante”.

Dovrà farsi luce, dunque, sulle eventuali responsabilità della casa farmaceutica e della Società che ha condotto lo studio nei laboratori di Rennes, che potrebbero dar luogo oltre a responsabilità civile ad una imputazione per lesioni e omicidio colposo.

Ma cosa accadrebbe se, in ipotesi astratta, fosse accaduto in Italia?

Sul punto, occorre ulteriormente chiarire quali siano i soggetti in campo in questo tipo di sperimentazioni. In primis, vi è un “promotore” della sperimentazione: «una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire ed eventualmente finanziare una sperimentazione clinica» (art. 1, comma 1, lett. e, d.lgs. 211/2003). Poi vi è lo “sperimentatore”, ossia «un medico o un odontoiatra qualificato ai fini delle sperimentazioni, responsabile dell’esecuzione della sperimentazione clinica in un dato centro» (ivi, lett. f). Vi poi infine le strutture, ossia il centro in cui si svolge la sperimentazione (all’interno di una rosa approvata con decreto del Ministro della salute), e il comitato etico, ossia l’«organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela» (ivi, lett. m).

Gli eventi che si sono verificati in Francia rientrano nella nozione di “evento avverso serio o reazione avversa seria”: «qualsiasi evento avverso o reazione avversa che, a prescindere dalla dose, ha esito nella morte o mette in pericolo la vita del soggetto, richiede un ricovero ospedaliero o prolunga una degenza in ospedale, o che determina invalidità o incapacità gravi o prolungate, o comporta un’anomalia congenita o un difetto alla nascita» (ivi, lett. q). Al verificarsi di una simile reazione, lo sperimentatore comunica immediatamente al promotore, il quale a sua volta registra e notifica al più presto al Ministero della salute, nonché al Comitato etico interessato (art. 17 d.lgs. 211/2003). La violazione di tale obbligo di comunicazione comporta l’applicazione di una sanzione amministrativa da euro 50.000 a euro 250.000.

Ma oltre alla responsabilità amministrativa (certamente importante), quid iuris per le responsabilità penali e civili ?

La responsabilità penale è, evidentemente, personale, e dunque non si può che demandare all’analisi giuridica e alla ricostruzione giudiziaria della sussistenza degli elementi soggettivi e oggettivi del tipo di reato configurabile: lesioni e/o omicidio colposo (secondo i casi) in capo a chi ha somministrato in farmaco, in concorso con la struttura e i soggetti (sperimentatori e promotori)  responsabili dell’iniziativa di sperimentazione.

Sul versante della responsabilità civile, invece, occorre prima di tutto capire che tipo di inquadramento dare all’attività di sperimentazione, onde trarne le dovute conseguenze.

Da un lato, infatti, detta attività potrebbe rientrare nell’esercizio di attività pericolose, configurando un’ipotesi di responsabilità oggettiva ai sensi dell’art. 2050 c.c. I soggetti responsabili (sperimentatore, promotore, struttura, in solido), potrebbero liberarsi solo provando di aver adottato tutte le misure idonee a evitare il danno.

Dall’altro lato, la responsabilità in questione si potrebbe configurare come responsabilità contrattuale. Infatti, chi si sottopone alla sperimentazione conclude un contratto (necessariamente gratuito, salvo possibilità di avere un’indennità): l’altra parte contraente è, secondo i casi, la struttura ove la sperimentazione avviene, ovvero, se essa coincide con il promotore della sperimentazione, con questo soggetto. Il medico “sperimentatore”, ossia colui che agisce materialmente somministrando il farmaco, risponderà allora ex art. 1228, come “terzo” della cui opera il debitore si sia avvalso.

Peraltro, all’interno della gamma di soggetti coinvolti, potrebbe esservi un concorso di responsabilità a diverso titolo e con diversa intensità: ad esempio, il Comitato etico potrebbe essere responsabile per aver dato il proprio parere favorevole quando ciò non era sicuro. Il promotore per aver omesso informazioni o studi. Lo sperimentatore per aver eseguito malamente la somministrazione o la terapia post-intervento. Ruolo centrale riveste, inoltre, il consenso informato, che in questa materia deve essere assai dettagliato e calibrato attentamente, anche per evitare che si possa ritenere che il paziente (quasi in concorso ex art. 1227 c.c. !) si sia in qualche modo posto in una posizione che renda poi ardua la difesa giudiziaria.

La ricostruzione giuridica di tali vicende, come si vede da queste poche righe, presenta questioni di grande rilievo e interesse, che meriteranno ulteriori approfondimenti. Resta da dire che (purtroppo – rectius, per fortuna) non risultano casi giurisprudenziali sul punto, anche perché vi è un obbligo di assicurazione incombente sul promotore della sperimentazione, i cui requisiti sono stabiliti con D.M. 14 luglio 2009, a copertura della responsabilità civile dello sperimentatore e del promotore, senza esclusione dei danni involontariamente cagionati in conseguenza di un fatto accidentale e/o imputabili a negligenza, imprudenza o imperizia. Devono essere oggetto della copertura assicurativa la morte, tutte le menomazioni permanenti e/o temporanee dello stato di salute, i danni patrimoniali correlati, che siano conseguenza diretta della sperimentazione e riconducibili alla responsabilità civile di tutti i soggetti che operano nella realizzazione della sperimentazione stessa (con un massimale non inferiore al milione di Euro).

[*] Avvocato, Dottore di ricerca in Bioetica Università Cattolica del Sacro Cuore – Roma

19 gennaio 2016

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